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一步

筛--找biomaker

案例一

 

 

 

 

 

研究背景：

阿尔茨海默病（AD）疾病修饰疗法的发展主要集中于从神经系统中去除β淀粉蛋白斑块沉积。对患者体液的蛋白质组分析可能有助于确定与AD病理相关的新治疗靶点和生物标记物。

文章策略：

 

 

 

 

 

结果速递：

在不同的实验组中，根据蛋白的表达量不同筛选出biomaker。

maker1：SMOC2，SPARC蛋白家族的成员，参与皮质缺血后的小胶质细胞增生和功能恢复，在初级感觉神经元中有广泛分布。在我们的研究结果中发现SMOC2与认知能力显著相关（AD组、Aβ组的CSF样本中蛋白的表达量显著升高）。

maker2：CASP8，参与突触可塑性、淀粉样蛋白加工、记忆和小胶质细胞促炎症激活的调节。该蛋白在AD痴呆患者的血浆和CSF以及Aβ+MCI患者的血浆中增加。

maker3：HAGH（也称为乙二醛酶II）在血清样本显著增加，再次强调了晚期糖基化终产物在神经退行性变中的潜在作用。

maker4：JAM-B，一种参与突触粘附、淋巴细胞跨内皮迁移和血管炎症的蛋白质。与认知正常组相比，AD患者和MCI患者的血浆和CSF中JAM-B表达下调。

maker5：UNC5，一种轴突导向蛋白受体，该蛋白的过表达会增加神经元细胞的死亡。

 

 

图1-1：5种marker在不同类型样本中的表达量

 

 

二步

合----多组学联合

案例二

 

 

 

 

研究背景：

过去的研究表明，胆碱相关生化途径的异常可能与AD发病机制有关，特别是跨甲基化、多胺合成/分解代谢和相关途径。本文结合代谢组和转录组不同个体和组织间代谢物与基因表达差异的分析，相互验证了脑内胆碱相关生化通路失调与AD发病机制相关的假说，为疾病修饰的新靶点提供了见解。

文献策略：

 

 

 

 

 

结果速递：

1. 代谢组学结果：脑组织代谢物浓度与AD的关系

文章分析了不同脑组织：颞下回（ITG）和额中回（MFG）的代谢物浓度。在130种可定量的代谢物中确定了26种与转甲基化和多胺途径相关的差异代谢物。并将这些代谢物参与的主要生化反应分为6类。（1）蛋氨酸循环（2） 反硫化和谷胱甘肽合成（3） 多胺合成/分解代谢（4） 尿素循环（5） 谷氨酸-天冬氨酸代谢（6） 神经递质代谢。

 

 

图2-1：类别特定代谢物浓度的组间差异

 

 

2. 转录组学结果：基因表达分析

文章分析了不同脑组织：内嗅皮层ERC区和海马HIP区，AD患者和对照组对比，ERC和HIP区与转甲基化和多胺代谢相关的六类代谢途径的基因表达差异。

 

 

图2-2：ERC和HIP区基因表达热图

 

 

3. 联合分析

通过整合代谢产物和基因表达的结果，文章整理了六个类别的生化反应过程基因和代谢物表达之间的相互影响关系，并清楚地显示了这些通路如何相互交叉和潜在的相互作用。

 

 

 

图2-3：6种代谢途径代谢物浓度与基因表达变化的关系

 

 

图2-4：转甲基化和多胺合成/分解代谢途径中代谢物浓度和基因表达变化

 

 

第三步

验--PRM  

案例三

 

 

 

 

研究背景：

运用蛋白质组学技术、共表达网络分析、和靶向蛋白质组技术（PRM）对健康人和患有阿兹海默症患者的2,000多个人脑组织样本和近400个脑脊液样本进行系统分析，研究确定了反映大脑生物过程的关键蛋白质共表达网络，为阿尔兹海默症的临床诊治提供了新的治疗靶标和生物标志物。

文献策略：

 

 

 

 

PRM验证：

为了进一步探讨这些蛋白质共表达网络对AD的特异性，研究人员用LFQ蛋白质组分析（样本策略：331例6种不同的神经退行性疾病对照和AD患者的DLPFC组织），并结合靶向定量蛋白质组学PRM技术验证（样本策略：选取大约三分之一个体中测量323个个体蛋白质）。结果表明所有病例的蛋白质水平在LFQ和PRM测量之间高度相关，并且不同疾病组（对照病例样本n=46、AD n=49、ALS（肌萎缩侧索硬化症） n=59、FTLD-TDP（伴有 TDP-43 病理的额颞叶变性） n=29、PSP（进行性核上性麻痹） n=27、CBD（皮质基底节变性） n=17、PD/PDD（帕金森病与帕金森病痴呆） n=80和MSA（多系统萎缩） n=23）与 AD 相比，共识 AD 网络模块在这些不同的神经退行性疾病中有发生明显变化。

 

 

 

 

您学会了吗？

 

参考文献：

1：Multiplex proteomics identifies novel CSF and plasma biomarkers of early Alzheimer’s disease

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31694701/

期刊名称：

Acta Neuropathol Commun., 2019,IF 6.27.

2：Dysregulation of multiple metabolic networks related to brain transmethylation and polyamine pathways in Alzheimer disease: A targeted metabolomic and transcriptomic study.

原文链接：

https://sci-hub.se/10.1371/journal.pmed.1003012

期刊名称：

Plos Medicine, 2020,IF 11.675.

3：Large-scale proteomic analysis of Alzheimer's disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation.

原文链接：

10.1038/s41591-020-0815-6

期刊名称：

Nature Medicine,2020,IF 36.13.