铁是人体内重要的微量元素，保持正常的铁平衡对机体氧的运输，DNA和 ATP的生物合成等至关重要 。铁主要以离子形式存在于机体内细胞内 Fe²⁺超标会诱发机体产生大量具有代谢毒性的 ROS，进而氧化细胞膜脂质等导致细胞铁死亡。铁还以 Fe³⁺形式存在，研究发现膜蛋白转铁蛋白受体 1（TFR1）可转运三价铁离子进入细胞，在二价金属转运蛋白 1（DMT1）作用下将 Fe³⁺转为Fe²⁺，多余的铁储存在铁蛋白里。铁死亡是一种在铁离子的参与下，因铁依赖性活性氧（ROS）的异常堆积而导致氧化还原平衡失调，随之导致细胞死亡的新型死亡方式。具体表现为：细胞发生铁死亡后主要形态特征为线粒体变小，双层膜密度增加，线粒体嵴消失，外层线粒体膜破裂，细胞质以及脂质活性氧自由基增多。近年来对其研究也日益增多。 图1：铁死亡自提出这一概念以来发文量（数据来自PubMed 2022-04-20） 接下来这篇综述，介绍了对目前铁死亡的分子机制和调节网络、铁死亡在肿瘤抑制和免疫监测中的潜在生理功能、其病理作用以及治疗靶向的潜力的批判性分析。本综述为提高铁死亡研究的可重复性和可靠性提供实用指南。之后，我们讨论了重要的概念和迫切的问题，应该是未来铁死亡研究的重点。   

1：铁死亡抑制途径

 近年来，在对铁死亡机理的理解方面取得了快速进展。通过System xc–GSH–GPX4途径在抑制铁死亡作用中的初步发现，现在确定了磷脂氢过氧化物(一种基于脂质的活性氧(ROS)形式，PLOOH)是促进铁死亡发生的重要参与者。已经确定了GPX4非依赖性铁死亡监测途径。此外，多不饱和脂肪酸（PLOOH）合成的机制，特别是多不饱和脂肪酸的前体(PUFA)的合成和活化，已经在铁死亡的背景下进行了广泛的研究。重要的是，所有这些研究都集中在细胞代谢上，并揭示了铁死亡和代谢途径之间的密切关系（铁死亡与代谢为起始阶段）。 图2：铁死亡抑制途径 （A）胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（System xc-）-谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）通路：是细胞发生铁死亡的重要调节因子 ，在细胞增殖 、肿瘤发生及放化疗中发挥重要调节作用。GPX4是催化哺乳动物细胞中PLOOHs还原的主要酶。GPX4失活，会造成PLOOHs的积累，可能导致快速和不可修复的膜损伤，导致细胞发生铁死亡。所以可以采用外源性药物进行调节相关通路中的因子来抑制铁死亡的发生。（B）铁死亡抑制蛋白（FSP1）途径：FSP1通过还原泛醌(或其部分氧化产物半)产生泛醌醇来抑制脂质过氧化和铁死亡，泛醌醇又可以直接还原脂质自由基以终止脂质自氧化，或者通过再生氧化的α-生育酚自由基(维生素E)来间接抑制脂质过氧化和铁死亡。（C）GTP环水解酶1(GCH1)-BH通路：通过其代谢产物四氢生物蝶呤(BH4)和二氢生物蝶呤(BH2)来防止铁死亡，有文献表明BH4能保护含有两个PUFA尾的磷脂免受氧化降解。   

2：铁死亡调节途径

 调控铁死亡相关促进或监测分子、氧化还原和铁稳态以及细胞代谢的生物过程会影响铁死亡过程。正如预期的那样，氧化应激反应转录因子NRF2可以通过刺激其多个典型靶基因的表达来减轻铁死亡。此外，越来越多的证据表明，在特定的生物学环境下，多种信号通路可以决定细胞对铁死亡的敏感性。 图3：铁死亡中的代谢和细胞信号传导 2.1 GPX4和FSP1通路（见上节）。2.2 Hippo-YAP通路。该通路主要调节细胞增殖和器官大小。由于该通路的多种成分在癌症中经常发生突变，主要导致YAP/TAZ表达或活性增加，甚至和其他信号通路相互作用，从而诱导铁死亡发生。2.3 AMPK 信号传导。细胞代谢应激与缺乏葡萄糖增加ROS的产生，表明缺乏葡萄糖促进铁死亡。但也有研究认为缺乏葡萄糖可以抑制铁死亡。这个现象的发生是由于AMPK通路被激活，启动一个针对铁缺乏的能量应激保护程序，该程序涉及PUFAs的生物合成受损。而多不饱和脂肪酸对于脂质过氧化驱动的铁死亡是必不可少的。这一发现具有实际应用价值，因为发现激活这一能量应激程序可以预防肾缺血-再灌注损伤。通俗的说，这种保护机制可能是抵御器官损伤的一道防线，器官损伤可能与能量衰竭有关。2.4 缺氧信号传导。有研究证明缺氧促进了铁死亡的发生。线粒体复合体ⅲ可通过损伤线粒体膜直接导致脂质过氧化，导致细胞内H2O2水平升高；缺氧驱动缺氧诱导因子(HIFs)的激活，然后对透明细胞癌的研究发现，这些细胞对GPX4抑制诱导的铁死亡的高敏感性是由HIF2α亚型驱动的。在这种情况下，缺氧诱导因子2α被证明是缺氧诱导的脂滴相关蛋白(HILPDA)表达的原因，然后驱动多不饱和脂质的富集从而诱导铁死亡的发生。   

3：铁死亡潜在的生物学功能

 GPX4和FSP1等多种监测机制已经进化为保护细胞免受铁死亡。因此，推测起来，铁死亡可能是在富含铁和氧的环境中出现的古老的调节细胞死亡形式。但是铁死亡有什么有益的、生理上相关的作用吗？理论上这是可能的。一个相关的例子可能是活性氧和脂质氢过氧化物。这些物种一开始被认为仅仅是新陈代谢的有毒“副产品”，但我们现在知道它们赋予基本的生理功能，例如细胞信号和免疫，它们是在几个亚细胞位点特意产生的，以调节细胞生理事件。类似地，铁死亡也可能被用来完成对生命有益的任务。越来越多的证据，尽管是间接的，表明铁死亡在肿瘤抑制和免疫调控中的生理功能。在抗肿瘤方面，有文献表明，P53、BAP1（肿瘤抑制因子和表观遗传调节因子）能够通过抑制System-Xc亚单位SLC7A11的转录来促进铁死亡，从而使p53表现出对体内和体外的肿瘤抑制功能；在免疫调节方面，有文献表白细胞介素-4和白细胞介素-13抑制某些细胞(包括肾、肺、脾和心脏)中GPX4的表达，同时ALOX15的表达增加，从而使花生四烯酸代谢物的大量产生；在植物免疫系统中，有文献表明铁死亡促进了水稻的宿主免疫力，以抵抗真菌M. Oryzae的感染，特定稻瘟病细胞的铁死亡可能和脂质过氧化有关，可以防止米曲霉感染。   

4： 铁死亡在疾病和治疗中的作用

 被广泛记录。在本节中，我们将重点关注铁死亡在癌症和缺血再灌注损伤中的作用。4.1 铁死亡在癌症中的作用多种癌蛋白、肿瘤抑制因子和致癌信号转导通路可以调节铁死亡。因此，它们在癌症中的变化可以用作生物标志物来预测癌细胞对铁死亡诱导疗法的反应性。以E-钙粘蛋白-NF2-HIPPO-YAP途径为例，结合《癌症基因组图谱》(TCGA)的数据：肿瘤抑制因子E-钙粘蛋白功能缺失突变在乳腺小叶浸润癌(~65%)和弥漫性胃腺癌(~25%)等癌症中较为常见；类似地HIPPO成分LATS1/2肿瘤抑制因子的突变也发生在各种癌症中；还有一个明显的靶点是GPX4，现有的GPX4抑制剂共价修饰GPX4的硒代半胱氨酸残基以及其他硒蛋白，从而引发了特异性问题，这些抑制剂也具有高反应性，因此具有不稳定性；与靶向GPX4不同，SLC3A2/Slc7a11的表达与黑色素瘤和胶质瘤患者的临床结果呈负相关，因此通过抑制System xc-来限制细胞囊肿的有效性的方法也非常关键；缺乏GPX4的癌细胞可以被FSP特异性抑制剂iFSP1有效杀死，而在GPX4含量高的癌细胞中，iFSP1与RSL协同作用。因此，FSP1抑制剂可能会进入临床，尤其是在治疗耐药或去分化的癌症实体中。 4.2 铁死亡在缺血后再灌注中的作用缺血后再灌注可导致受影响器官的大量细胞死亡和炎症反应，导致毁灭性疾病，包括脑中风、缺血性心脏病和肝、肾损伤。有研究证明铁死亡是与缺血-再灌注损伤相关的细胞死亡的主要原因，部分原因为缺血诱导的氧化应激。这些发现表明抑制铁死亡是治疗缺血性损伤相关疾病的潜在治疗方法。使用大鼠海马切片培养的离体实验表明，谷氨酸诱导的神经元兴奋毒性细胞死亡可以被自由基捕获抗氧化剂ferrostatin1阻断(ReF.1)。由于谷氨酸诱导的神经毒性与中风和各种神经退行性疾病有关，并且高浓度的细胞外谷氨酸可通过抑制System xc功能诱导铁死亡，铁死亡可能是这些脑疾病的发病机制之一。铁死亡在缺血性心脏病中的作用也被广泛研究。在模拟小鼠心脏缺血-再灌注损伤的离体系统中，已经表明铁螯合剂和谷氨酰胺解酶抑制剂显著减轻了心肌细胞死亡，减少了心脏组织的损伤并改善了其功能，表明了铁死亡靶向治疗缺血性心脏病的潜在治疗价值。铁调抑制剂在小鼠缺血-再灌注损伤模型、诱导性全身GPX4缺失的遗传模型和叶酸诱导的急性肾损伤模型中均可减轻肾小管细胞死亡和急性肾衰竭。这些研究还表明，由于这种细胞死亡的促炎性质，铁死亡导致先天免疫系统的激活，这可能通过介导移植排斥进一步损害移植的成功。另一个经常移植的器官是肝脏。GPX4肝细胞特异性消融的小鼠新生时死亡，而高膳食维生素E可以弥补肝脏GPX4的缺乏。之后，铁死亡也与心脏移植有关。总之，铁死亡抑制剂可能是支持各种器官移植成功的有效药物。   

5：总结

 铁死亡作为一种独特的细胞死亡方式，将以前细胞代谢的不同成分整合成一个紧密的网络，包括铁、硒、氨基酸、脂质和氧化还原反应。随着铁死亡研究的进展，我们开始认识到这个网络在生物过程（生理和病理）中起着广泛的作用。虽然在铁死亡的调节机制方面已经取得了相当大的进展，但对于铁死亡致细胞死亡的确切分子事件仍不明确。在未来的几年里，这些研究将深入阐明铁死亡的生理和病理作用，在特定生物标记物的使用和对患者发病背景的精准评估的指导下，新的基于铁死亡的疗法将被发现和应用于临床。  

参考文献

 

文章名称：铁死亡：机制、生物学和在疾病中的应用期刊名称：Nat Rev Mol Cell Biol, 2021  IF= 55.47，参考文献：Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease.原文链接：10.1038/s41580-020-00324-8 

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