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「青莲聚焦」科研界的甜心教主-N糖+O糖完整解析

人阅读发布时间：2022-05-30 15:29

蛋白质糖基化修饰是一种重要、普遍的蛋白质翻译后修饰。研究表明超过百分之50的真核生物蛋白质被认为是经过糖基化修饰的，糖蛋白在许多生物过程中发挥着重要作用，且具有重要的细胞功能，如增加蛋白质的稳定性、保护蛋白质免于降解、增加蛋白质溶解度以及调节蛋白质活性等。主要参与细胞间识别、调控、信号传导、免疫应答、细胞转化和疾病的发生发展。加下来，多组学联合分析分享一篇题为“Protein Glycosylation and Tumor Microenvironment Alterations Driving Cancer Hallmarks”的综述论文，介绍了蛋白质糖基化对肿瘤微环境改变和肿瘤标志物的影响。

遗传和表观遗传改变被认为是癌症发展的主要原因，蛋白质水平的下游表型变化是癌症进展和传播的驱动力之一。具体而言，翻译后修饰（如糖基化）会影响蛋白质运输、稳定性和折叠，改变其生化和生理特性。此外，聚糖决定蛋白分解模式并直接介导配体-受体相互作用、致癌信号转导、免疫识别、迁移以及细胞-细胞和细胞-基质粘附。

癌症中的蛋白质糖基化

糖基化是膜结合蛋白常见、结构多样和复杂的翻译后修饰，是一种非模板化但高度调控的过程，可根据生理和病理情况迅速变化。聚糖是由内质网(ER)和高尔基体(GA)中核苷酸糖转运蛋白、糖基转移酶(GT)和糖苷酶的高度协调作用产生的。在细胞膜和胞外糖蛋白中可以发现两类主要的葡聚糖：1）O-GalNAc聚糖，在GA中通过将GalNAc与丝氨酸(Ser)或苏氨酸(Thr)残基的羟基结合而启动，形成简单的O-Glycan Tn抗原(GalNAcα-Ser/Thr)。Tn抗原可以进一步延长成不同的核心结构，作为更复杂的O-GalNAc聚糖的支架；2）N-聚糖，其生物合成始于内质网，在ASN-X-Ser/Thr(X表示除脯氨酸以外的任何氨基酸)的肽保守序列中的天冬酰胺(ASN)残基上添加寡糖链。N-聚糖在GA中经历进一步的结构成熟，以产生部分未加工的寡甘露糖，或者更常见的是复杂或混合型结构，这些结构经常经历进一步的延伸。

癌症中广泛发生的糖基化修饰源于聚糖长度的改变，通常朝向更短的O-聚糖和更多分支的N-聚糖。伴随而来的是影响糖链末端表位性质的唾液酸化和岩藻糖化糖链的关键变化。此外，据报道，糖胺聚糖 (GAG) 的聚糖链也发生了一些变化。异常糖基化通过调节肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成促进肿瘤发生，经常被认为是癌症的标志。

图1. 调节癌症标志的主要聚糖类别

肿瘤微环境和糖基化对癌症标志物的影响

位于细胞膜外侧的糖蛋白和糖基结合在一起，驱动癌细胞与肿瘤微环境(TME)之间的相互作用。糖链和TME都促进癌症标志物的获得，通过影响细胞黏附和细胞-细胞识别以及细胞内信号和细胞外基质的相互作用，增加了癌症进展的复杂性。在这里，重要强调糖基化对肿瘤标志物的促进作用，包括基质细胞的作用。

图2. 聚糖、糖蛋白在目前公认的癌症标志物中的作用

糖基化对个性化医疗的意义

糖基化变化不仅反映了细胞的基因组、转录组、蛋白质组和代谢组状态，还反映了其外部微环境，这使得糖基化对于影响肿瘤和基质细胞的个性化治疗具有重要意义。在系统水平上，糖基化可提供对个人健康/疾病状态的全局反映，并且可以作为治疗成功的预测指标。在此背景下，出现了几个血清学标志物，几个FDA批准的癌症糖生物标志物目前用于临床实践。对膀胱癌糖蛋白组的一项有针对性的研究显示，特定的MUC16糖型(CA125抗原)可用于定义化疗耐药患者的亚群，而仅基于蛋白质的存在无法找到关联。此外，液体活检领域正在迅速发展，从专注于单一或少数蛋白质生物标志物的经典方法，向可能改善这些初步发现的多重方向（如糖基化）发展。

尽管有这些有希望的进展，但目前的诊断策略是基于测量蛋白质标志物的浓度，而忽略其糖基化状态，即使它可能提供关键信息来改善诊断和对患者进行分型。这可能是因为缺乏适宜的工具，使卫生保健技术人员能够在临床实验室的标准能力范围内以足够的特异性和敏感性获得这些信息。此外，由多个糖基化位点和糖基化模式引起的蛋白质标志物的糖异质性可能进一步阻碍选择性。因此，对癌症特异的糖链信息和糖位点的深入了解，以及它在健康人群中的状态，是在诊断过程中的一个关键步骤。此外，要成功地将有希望的研究成果转化为可靠的临床试验，对潜在诊断目标的分层和大规模验证也是不可或缺的。在将来，将越来越多的糖组学和糖蛋白组学数据与患者基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学相结合的包容性方法将对早期诊断、预后、患者分层和改善癌症管理的新靶点和治疗策略产生重大影响。

图3. 基于聚糖的治疗策略

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