肺癌是全球常见的，也是癌症发病率和死亡率高的恶性肿瘤，五年存活率不到20%。肺腺癌（LUAD）是肺癌中常见的组织学亚型，约占肺部恶性肿瘤的40%。LUAD常见的风险因素是吸烟，其他危险因素还包括暴露在致癌物以及户外空气污染等。然而，其在不吸烟人群中的发病率仍然是一个重大的全球健康问题，尤其是在东亚的女性人群中。然而与吸烟无关的病因和致癌机制仍然知之甚少。为了补充晚期治疗的进展，及早发现和预防可能会为患者和LUAD管理创造更好的临床和经济效益。因此，了解肿瘤发生的早期过程和进展，以及与不吸烟LUAD独特特征相关的内源性和环境诱变因子相关的促成因素是至关重要的。
 接下来介绍三篇在Cell杂志上发表的关于肺癌多组学的研究成果，描绘了肺腺癌（LUAD）的蛋白组基因组表达谱图，发现了肺癌治疗的新靶点，具有重要的临床指导意义。  
蛋白基因组学揭示东亚地区非吸烟人群肺腺癌的发病机理和进展分子特征
期刊名称：Cell
影响因子：38.637
样本策略：来自台湾的103对肺腺癌患者的肿瘤组织和正常组织
技术策略：基因组学、转录组学、蛋白组学和磷酸化蛋白组学  东亚地区肺癌的特点是不吸烟患者的比例很高，发病较早，且以EGFR突变为主。为了阐明这种疾病的分子表型，该研究针对早期LUAD肿瘤和正常邻近组织(NAT)进行了全面的基因组、转录、蛋白质组学和磷酸化分析。这一综合的蛋白质组学观点揭示了与LUAD早期病变和非吸烟相关过程相关的分子特征，并为患者分层和治疗干预指定了候选生物标志物。这种多组学分子结构可能有助于制定早期非吸烟者肺腺癌的管理策略。


 

  作者收集了来自台湾的103例肺腺癌患者（TW队列）的肿瘤和配对癌旁组织，进行外显子组测序（WES）、转录组测序、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析。基因组分析鉴定出23145个非同义的体细胞单核苷酸变异（SNV），在转录水平定量了30155个RNA，蛋白组定量了10000多个蛋白质和20000个磷酸化位点。为了阐明肿瘤进展的分子动力学，作者将患者分为三组：IA、IB和RII期，并通过聚类将差异表达的蛋白质和RNA进一步分为两个亚型。GO功能富集分析发现，在细胞间通讯、信号和质膜中起作用的蛋白质，如整合素、G蛋白偶联受体、离子通道、获得性免疫和抗原递呈，在进展过程中呈现总体负调控趋势；糖酵解、DNA复制、应激反应以及蛋白质加工周转和运输过程中的蛋白质在后期上调；另外DNA复制和修复过程的上调以及纤毛组装基因的丢失在RNA水平上为突出。这些结果凸显了多组学整合对鉴定肿瘤进展过程中分子稳态失调的重要性，向更晚期癌症阶段的细胞转化的特征是复制过程中RNA到蛋白质的整体活化以及与质膜信号传导和通讯有关的蛋白质组负调控。 作者在蛋白质组和磷酸化蛋白质组水平上调查了APOBEC突变特征。在蛋白质水平上，至少30％的患者中发现了与APOBEC诱变有关的APOBEC3家族的6个成员的上调。在女性患者中进行的通路分析显示，具有高APOBEC的肿瘤中，涉及DNA修复和复制的蛋白质更为丰富。激酶富集分析将AurB、CK2、CDK1和CDK2鉴定为APOBEC高女性组中活跃的活化激酶，提示CDK1、CDK2和AurB可能作为干预候选物。 为了识别潜在的药物靶标，作者基于蛋白组学数据构建了共表达网络，并利用已知抑制剂数据库对网络中的靶蛋白进行分析。鉴定出肿瘤微环境相关的一组基质金属蛋白酶（MMP2、MMP11、MMP12和MMP14）作为候选标志物以及潜在药物作用靶点。并在117例早期患者队列中对选定的MMP进行了免疫组织化学染色，显示MMP11和MMP7的强表达与总生存期差有关，表明其潜在的预后价值。  
人肺腺癌的综合蛋白质组学特征
期刊名称：Cell
影响因子：38.637
样本策略：103例临床患者的肺腺癌和癌旁组织
技术策略：蛋白组、磷酸化蛋白组、全外显子测序、RNA-seq

 
肺癌是全球癌症发病率和死亡率高的癌症，肺腺癌（LUAD）约占肺部恶性肿瘤的40%。 肺腺癌（LUAD）的基因组研究加深了我们对该疾病生物学的理解，并加速了靶向治疗。然而，LUAD的蛋白质组学特征仍然知之甚少。因此该研究对103例中国LUAD患者进行了全面的蛋白质组学分析。

 

 
该研究共对103个肺腺癌患者肿瘤组织及配对癌旁组织，进行了蛋白质组、磷酸化蛋白质组、全外显子测序、RNA-seq等多组学水平的全方位分析。共鉴定到11119个蛋白和22564个磷酸化修饰位点。蛋白质组数据分析发现癌组织与癌旁组织间存在明显的边界，表明肺腺癌发生和发展过程中存在异常的蛋白质组学变化。与正常组织相比，在肿瘤组织中鉴定到2749上调蛋白，606下调蛋白。基因集富集分析（GSEA）表明，肿瘤中蛋白质在蛋白酶体，糖酵解/糖异生，核糖体，泛素介导的蛋白水解，核苷酸切除修复和细胞周期等途径中显着富集。尤其是这7种先前报道过的肺部标志性蛋白(AGER、SFTPA2、 CACNA2D2、LAMP3、SCGB1A1、SFTPB和SFTPC)在肿瘤组织中低表达，然而在肿瘤中高表达这些肺特异蛋白的患者显示出更好的预后特征。 基于蛋白质组数据对LUAD患者进行分层，确定了与临床和分子特征有关的三种亚型（S-I，S-II和S-III）。其中，I型与细胞代谢和细胞微环境密切相关，主要为临床早期患者，预后良好；III型与细胞稳态及增殖密切相关，主要为临床中后期患者，预后差；II型是I型和III型的过渡状态，其患者预后程度介于I型和III型之间。基因组数据分析显示，II型患者的EGFR突变频率更高，III型的肿瘤突变负荷高。 磷酸蛋白质组学分析进一步揭示了不同蛋白质组学亚型中激活的信号通路和激酶。蛋白组数据分析显示，HSP90β在肿瘤中的高表达，且与预后不良有关。在705名LUAD患者和282名健康对照的独立队列中利用ELISA检测HSP90β的血浆蛋白水平，结果证实了LUAD患者中HSP90β高表达且与预后呈负相关。此外，用HSP90β的抑制剂tanespimycin处理LUAD细胞系，结果显示出显著治疗效果。这些数据证实了HSP90β有望作为LUAD的预后预测标志物。
 
 
 
蛋白基因组学表征揭示肺腺癌的治疗脆弱性
期刊名称：Cell
影响因子：38.637
样本策略：110例肺腺癌患者肿瘤样本和101例正常邻近组织
技术策略：基因组学、表观基因组学、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学和乙酰蛋白质组学
 
肺癌是美国和世界各地癌症死亡的主要原因。尽管治疗取得了一定程度的进展，包括酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法，但持续反应很少，预后仍然很差。腺癌(LUAD)是常见的肺部恶性肿瘤，LUAD的遗传学和自然史受吸烟状况、性别和种族等变量的强烈影响。为了探索LUAD的生物学特性并发现新的治疗机会，该研究针对肿瘤和正常邻近组织(NAT)进行了全面的基因组、深层次蛋白质组和翻译后修饰(PTM)分析。基础数据为进一步的生物学、诊断和药物发现工作提供了特殊的资源。
 

 
研究人员收集了110例肺腺癌肿瘤组织和101例配对的癌旁组织进行了基因组学、表观基因组学、蛋白质组学、磷酸化蛋白组学和乙酰化蛋白组学的全面蛋白基因组学研究。为了探索临床和分子特征的关联，作者首先基于多组学数据对样本聚类亚型，并通过通路富集分析发现了亚型在致癌信号和宿主反应方面的内在差异。经过滤产生了一个全面的、深层次的蛋白质组学数据集，从而可以进行广泛的整合分析。 配对的肿瘤和NAT之间差异蛋白的富集分析显示，肿瘤过程中包括细胞周期进程、MYC目标和糖酵解被上调。蛋白质水平上鉴定了289个蛋白上调，同时观察到70个磷酸化位点（31个上调，39个下调）和11个乙酰化位点（10个上调，1个下调），这提供了强大的候选生物标记物。对所有肿瘤/NATs的磷酸化位点特异性通路分析表明，NATs中磷酸化主要聚焦在细胞外基质相关信号通路；而在肿瘤中，检查点控制和细胞周期进展相关通路的磷酸化修饰上调，并突出显示了EGFR和KRAS突变导致的功能活性改变。KRAS突变肿瘤显示RAS下游途径（包括MAPK1）以及TAK1的位点驱动激活，TAK1是IL1、TGF-β和Wnt信号通路汇合的枢纽；EGFR突变型肿瘤中上调的途径包括ROCK1以及Rho相关的蛋白激酶，在某些癌症类型中已显示出EGFR的过度激活。 在这项研究中，报道了LUAD肿瘤和匹配的NATs的全面蛋白基因组特征。多组学聚类分析揭示了由关键驱动因素突变定义的四个亚组。蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据阐明了拷贝数畸变、体细胞突变和融合下游生物学，并确定了与涉及KRAS、EGFR和ALK相关的潜在治疗靶标。免疫分型揭示了一个复杂的情况，加强了STK11与免疫行为的关联，并强调了中性粒细胞脱颗粒的潜在免疫抑制作用。该研究为肺腺癌在临床方面的治疗、药物开发以及医学的发展提供强大的资源助力。