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「青莲聚焦」花芳团队又一力作——酰化修饰，“酰”睹为快
人阅读 发布时间：2023-02-08 10:09
随着蛋白质组学和质谱技术的快速发展，一些新型酰化修饰在各大研究领域也是相当火热。蛋白质酰化参与了生理和疾病相关的关键过程，如蛋白质稳定性、蛋白质亚细胞定位、代谢酶活性、转录因子的转录活性、蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质-DNA相互作用等。
图1：蛋白质酰化发现史时间轴
在该综述中，作者概述了非组蛋白酰化的发展前景，主要包括短链酰化修饰（乙酰化、琥珀酰化、巴豆酰化、丙二酰化、b-羟基丁酰化、乳酰化）和长链脂肪酸酰化修饰（棕榈酰化及豆蔻酰化）（图1），讨论了酰基供体（donor）乙酰辅酶A的生成、酰化的酶促反应以及蛋白质酰化的生物学功能；非组蛋白酰化异常和失调与各种人类疾病的关系，并从治疗的角度了解蛋白质酰化的潜在价值及应用前景。
作者全面总结了酰化修饰供体（donor）、写入器（writer）、擦除器（eraser）及读取器（reader）的种类，蛋白质酰化以非酶或酶的方式调节，后者更为常见。乙酰辅酶A通常作为蛋白质赖氨酸乙酰化（Kace）的供体，主要来源于葡萄糖、脂肪酸和氨基酸的代谢物。其他短链酰化的酰基辅酶A主要有3种来源：短链脂肪酸（SCFA）或羧酸、氨基酸代谢或其它酰基辅酶A利用羧化酶催化而成。酰化修饰writer主要包括KAT、ZDHHC和NMT家族蛋白，其中ZDHHC和NMT家族主要负责棕榈酰化和豆蔻酰化。此外乙酰化的eraser主要是HDACs，棕榈酰化的eraser是APT、PPT及ABHD（图2）。
图2：酰化修饰donor、writer、eraser及reader
除此之外，作者还对不同酰化修饰的生理学功能进行总结并着重分类阐述了八种酰化修饰在不同疾病中发挥的调节作用及其分子机制。如肿瘤、代谢性疾病、心血管疾病、神经系统疾病及感染性疾病的发生、发展过程中发挥的精细调节功能。如肿瘤中的剧烈糖酵解与乙酰化密切相关（图3），PGK1和PGK2是糖酵解途径中产生ATP的酶，其中PGK1在肝癌中过表达。有研究表明PCAF介导的PGK1的K323乙酰化增强了其酶活性和葡萄糖摄取，提高了肝癌细胞的增殖和肿瘤发生。值得注意的是，几乎每一种酰化修饰都与肿瘤进展密切相关，不仅调节肿瘤细胞自身特性，更可参与抑制性免疫微环境的形成。
图3：蛋白乙酰化在肿瘤代谢和致癌信号中的作用
赖氨酸可以发生各种类型的酰化修饰。一项系统的研究表明细菌、酵母和小鼠肝脏中的大多数琥珀酰化位点在相同的位置被乙酰化。那么预测一个赖氨酸位点可以被几种酰化反应所修饰，这些修饰将形成一个相互竞争的过程。此外所有的短链蛋白酰化都有共同的调节酶，包括writer、eraser及reader。例如p300几乎介导了所有短链蛋白酰化。从而导致蛋白质酰化修饰之间存在串扰。作者还提到代谢酶或转运体上的蛋白质酰化总是通过影响糖酵解、脂肪酸和氨基酸代谢来调节人类疾病（图4）。
图4：人类疾病中蛋白质酰化和代谢之间的crosstalk
之后，作者还总结了有关靶向蛋白乙酰化的治疗机会以及药物开发。对不同酰化修饰的“writer”、“reader”及“eraser”抑制剂或激动剂的作用机制、研发状态、上市情况等进行了分类总结。其中HDAC家族抑制剂研究为成熟，五种HDAC抑制剂已经用于血液病的临床治疗。
近10年里蛋白质酰化的研究经历了发展，许多新的短链蛋白质酰化被鉴定，并深入在各种疾病中进行研究。由于所有的酰化供体都来自代谢物，蛋白质酰化帮助研究人员了解生理和病理条件下的代谢调控机制，这一令人兴奋的领域已经成为基础研究的热点，将为转化医学带来更多的机遇，同时也会有许多挑战需要解决。
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