Adv Sci | 南昌大学王建斌团队：乳酸化与LDHA在肺腺癌化疗耐药中的双向调控

肿瘤利用Warburg效应（有氧条件下的糖酵解）产生大量的乳酸，并伴随着代谢重编程过程。LDHA是糖酵解中的关键酶，主要负责催化丙酮酸还原为乳酸，但其本身能否被修饰尚未明确。

2025年11月5日，南昌大学第一附属医院王建斌团队在Advanced Science（IF 14.1/Q1）上发表题为“Lactylation Enhances the Activity of Lactate Dehydrogenase A and Promotes the Chemoresistance to Cisplatin Through Facilitating DNA Nonhomologous End Junction in Lung Adenocarcinoma”的研究论文，提出乳酸脱氢酶A（LDHA）本身可作为乳酸化的靶点，其乳酸化修饰能增强酶活性，进而通过正反馈循环促进整体细胞乳酸化水平。更重要的是，这一机制影响了DNA非同源末端连接（NHEJ）修复通路，导致肺腺癌细胞对顺铂化疗产生耐药性。本文将深入解读该研究的思路、结果和意义，带您全面了解这一突破性发现。

• 肿瘤细胞瓦博格效应（Warburg effect）导致糖酵解增强，乳酸大量积累。乳酸不仅作为能量底物，还可作为修饰基团参与蛋白质乳酸化，影响基因表达和蛋白功能。

• LDHA是糖酵解中的关键酶，其翻译后修饰（已知的如乙酰化、琥珀酰化）可调节其活性。

• DNA损伤修复是肿瘤细胞抵抗化疗的重要机制，尤其是非同源末端连接（NHEJ）通路。

• LDHA本身是否发生乳酸化修饰？

• 乳酸化如何影响LDHA的活性和功能？

• LDHA乳酸化是否通过调节DNA修复通路影响肺腺癌的化疗敏感性？

图1. LDHA与乳酸化的双向调控可增强肺癌糖酵解和DNA损伤修复

一、从临床现象到科学问题：肺腺癌乳酸化水平升高

研究团队首先从临床实际问题出发，对16例肺腺癌患者的组织样本进行分析。结果发现，癌组织中的整体乳酸化水平显著高于正常组织，这提示乳酸化可能与肺腺癌的发生发展密切相关。

图2. LDHA是驱动肺腺癌乳酸化的关键因素

面对这一现象，研究团队提出了关键问题：在糖酵解过程中，LDHA和LDHB哪个是驱动乳酸化的主要因子？通过相关性分析，他们发现LDHA与乳酸化水平的相关性明显强于LDHB。随后在细胞实验中也验证了这一发现——敲低LDHA能显著降低乳酸化水平，而敲低LDHB则无此效果。这一结果明确了后续研究的主要方向：聚焦LDHA在乳酸化调控中的核心作用。

二、机制探索：LDHA自身的乳酸化修饰及其功能影响

在确定LDHA的重要性后，研究团队开始深入探索其作用机制。他们首先提出一个创新性假设：LDHA本身是否也会发生乳酸化修饰？这一假设基于乳酸化修饰的广泛性特点，但此前从未有研究报道。

通过CoIP实验，研究团队惊喜地发现LDHA确实可以被乳酸化修饰，且这一修饰受到乳酸钠（NaLa）的促进和LDHA抑制剂Oxamate的抑制。更重要的是，他们通过位点突变筛选，鉴定出K81和K318是LDHA的关键乳酸化位点。功能实验结果表明，LDHA的乳酸化修饰并不影响其蛋白稳定性，而是显著增强其酶活性。当研究人员将LDHA的K81和K318位点突变为精氨酸（LDHA-2KR）后，LDHA的催化活性明显降低，导致细胞内乳酸生成减少和丙酮酸积累，说明K81和K318是LDHA关键的酶活性开关。

图3. LDHA的乳酸化对其酶活性的维持至关重要

三、乳酸化修饰的调控机制：AARS1和SIRT2的动态平衡

接下来，研究团队开始探索LDHA乳酸化修饰的调控机制。他们首先筛选了已知的乳酸转移酶，发现p300虽然能促进整体乳酸化，但对LDHA的乳酸化没有影响。进一步研究发现，丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）才是介导LDHA乳酸化的关键酶。实验证实AARS1能与LDHA直接结合，并促进其乳酸化修饰。当AARS1被敲除后，LDHA的乳酸化水平显著下降。更重要的是，研究人员还发现SIRT2作为去乳酸化酶，能够去除LDHA的乳酸化修饰，这表明乳酸化修饰处于动态平衡中。

图4. LDHA乳酸化的缺失会削弱其致癌能力

图5. AARS1作为LDHA的乳酰转移酶可增强其酶活性

图6. SIRT2 是肺癌中LDHA乳酸化的Eraser

四、功能验证：乳酸化是LDHA帮助肺癌生长的关键因素

在阐明机制后，研究团队开始验证LDHA乳酸化的生物学功能。他们发现，与野生型LDHA相比，LDHA-2KR突变体无法有效促进糖酵解和ATP生成，这表明乳酸化对LDHA的致癌功能至关重要。细胞功能实验进一步显示，LDHA-2KR突变体无法像野生型LDHA那样促进肿瘤细胞增殖和迁移。动物实验也证实了这一发现：移植了表达LDHA-2KR的Lewis肺癌细胞的小鼠，肿瘤生长速度明显慢于移植野生型LDHA的小鼠。

研究的最后部分聚焦于LDHA乳酸化的临床意义，特别是其对化疗耐药的影响。研究人员通过乳酸化修饰组学分析，发现多个参与非同源末端连接（NHEJ）DNA修复的蛋白可能受乳酸化调控，包括FEN1、XRCC5和XRCC6。实验结果表明，乳酸化能促进FEN1-RAD1-RAD9A-HUS1复合物的形成，这是NHEJ修复的关键步骤。当研究人员抑制乳酸化时，DNA损伤修复效率下降，肿瘤细胞对顺铂的敏感性增加。更重要的是，他们发现FEN1的K345是关键的乳酸化位点，该位点的突变会显著影响其与DNA修复适配分子的相互作用。这为理解乳酸化如何调控DNA修复提供了分子基础。这些结果不仅证实了LDHA乳酸化在肿瘤发生中的重要性，还揭示了一个正反馈调控回路：乳酸化增强LDHA活性，促进乳酸生成，进而进一步提高整体乳酸化水平。

图7. LDHA通过调节蛋白总体乳酸化水平影响顺铂诱导的DNA损伤反应

图8. LDHA通过调节蛋白总体乳酸化水平影响DNA损伤修复

总体来说，研究首次揭示了LDHA与乳酸化之间的双向调控机制，将乳酸化与DNA损伤修复直接联系起来，阐明了LDHA通过调控NHEJ相关蛋白的乳酸化，增强肿瘤细胞对顺铂的耐药性。且本文的独特之处在于其完整的研究链条——从临床现象出发，逐步深入机制探索，最终回归临床应用。研究团队在每个阶段都设置了合理的研究思路，并通过严谨的实验设计获得了相应的研究结果。

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Li J, Xun W, Wang X, et al. Lactylation Enhances the Activity of Lactate Dehydrogenase A and Promotes the Chemoresistance to Cisplatin Through Facilitating DNA Nonhomologous End Junction in Lung Adenocarcinoma. Adv Sci (Weinh). 2025 Nov 5:e10733.